Smetana visade tidigt att han hade musikaliska anlag, men fick väldigt litet stöd av fadern. Trots detta började han studera komposition samtidigt som han var privatlärare. Efter studierna blev han exkejsare Ferdinands hovpianist.

För att komma över sorgen efter sin äldsta dotters död 1856 behövde han byta miljö. I samband med detta fick han en inbjudan från Göteborg som han antog. Under fem år var han dirigent i Harmoniska Sällskapet, ett samarbete som var mycket givande för alla parter. I Göteborg gav han också musiklektioner.

Vid sin hemkomst till Prag började Smetana arbeta för den nationella musikens utveckling. Bl. a var han dirigent för Hlahol sångarförening och 1863 ! grundlade han ett nytt musikkonservatorium.

Smetanas mål under denna tid var att skapa en nationell opera, "ge mitt folk vad jag är skyldig det och vad jag bär inom mig - ett storslaget verk". Med den folkliga operan "Brudköpet" (Prodaná nevesta) gjorde han 1866 stor succé. Han införde polka i denna, hans mest kända opera. Sitt namn till trots är polkan, vilket betyder polsk flicka, en rent tjeckisk uppfinning. Enligt sägnen improviserades den först fram omkring 1830 av en böhmisk bondeflicka. Inom ett decennium hade modedansen i Prag spritt sig över hela Europa, en tvåtakts rival till valsen. Brudköpet gjorde så stor succé att han fick anställning som dirigent på Nationalteatern. Här blev han mycket god vän med den unge Dvorák som var violinist i orkestern. Han skrev ytterligare sex operor, bl. a den nationella festoperan Libussa (Libuše), som spelades vid invigningen av Nationalteatern år 1881 och återinvigningen 1883.

Smetanas sista år blev mycket svåra. Han drabbades av dövhet 1874 och måste sluta sin anställning vid Nationalteatern. Trots detta komponerade han nu flera verk, som kanske är hans mest kända såsom "Mitt Fosterland" (Ma Vlast) där "Moldau" (Vltava) ingår, vars tema är väldigt likt den svenska Värmlands visan, som han förmodligen hörde under sin tid som dirigent i Göteborg.
Det gick sedan raskt utför med Smetanas hälsa och efter ett nervöst sammanbrott 1882 måste han läggas in på sjukhus.

Den 18 november 1883 hördes i Nationalteatern festliga fanfarer från operan "Libuše" av Smetana, uppförd som premiärnummer.

Men, ingenting sades om att Smetana, som året innan hyllats stort vid uruppförandet av den kompletta sviten "Mitt fosterland", fick gå till teaterledningen och vädja om en biljett:

- Jag har ingen möjlighet att betala de 40 eller 50 gulden som en biljett kostar. Finns det inte något hörn i teatern där jag kan sitta utan att störa någon - förlåt mig - en plats bakom en pelare?

Ingen tog längre någon större notis om den döve kompositören, en liten trött man vars kropp snabbt börjat brytas ner av återkommande nervösa anfall. Knappt ett halvår senare rullade en vagn genom Prags gator till det statliga sinnessjukhuset på Katharinagasse. Det blev Smetanas sista färd här i livet. Inlåst i en liten kammare, plågad dygnet runt av syfilis och svåra hallucinationer, dog han tre veckor senare. (1884)

En musikskribent skrev: "Hans musik sjunger för oss idag om det gamla Böhmen - om dess skogar och fruktbara ängar, dess byar, dess romantiska fjäll och gamla sagor, om dess stolta historia - om dess framtid".

Smetana har i efterhand hyllats som den störste av Tjeckoslovakiens kulturpersoner. Han placerade den tjeckiska musiken på världskartan samtidigt som han gav sina landsmän en viktig nationell musik, som betydde mycket för landets frigörelse. Smetana var också en av de ivrigaste förespråkarna för en ny nationalteater, som hann invigas strax före hans död.